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    Nature:找到了!叶克强教授发现老年女性更容易患AD的原因

    发布日期:2022-07-30 06:22    点击次数:120

    促卵泡激素 (FSH) 是一种糖蛋白多肽激素,由垂体前叶合成,通过从卵泡中合成和释放雌激素来促进哺乳动物的繁殖。围绝经期的特点是雌激素水平大幅波动,由于卵巢功能衰竭的代偿,在该时期FSH 在雌激素减少之前出现增加的现象。阻断 FSH 可降低绝经期体脂水平并增加骨密度。

    围绝经期神经内分泌的变化可能是增加女性患 AD 风险的诱因:约三分之二的阿尔兹海默症患者为老年女性,绝经期后女性的 AD 患病率比老年男性高出 2-3 倍。

    2022年3月2日中国科学院深圳理工大学(筹)叶克强教授研究团队在Nature揭示了抑制FSH水平后能够改善雌性AD模型小鼠的认知功能障碍。

    3xTg-AD模型小鼠在6月龄后表现出与突触功能障碍相关的斑块和神经缠结病理改变,引起认知功能障碍,模拟出AD患者的病理特征和记忆障碍。研究人员通过3xTg-AD模型小鼠实行卵巢切除术构建绝经期后的AD动物模型。

    他们发现切除卵巢后增加3xTg-AD模型小鼠海马Aβ斑块和Tau蛋白的沉积,神经元上的c/EBPβ信号水平升高,树突棘和突触密度减少, 呼唤你的名字血清FSH水平升高,与此同时,加重空间学习障碍。这些结果进一步证实绝经期神经内分泌的变化可能是促进AD发病的原因。

    为进一步证实上述可能性,研究人员在连续给予8周的抗FSH抗体后能够明显降低3xTg-AD模型小鼠海马Aβ斑块和 Tau蛋白的沉积,降低转录因子C/EBPβ信号水平。在另外一种AD模型-APP/PS1小鼠中,抗FSH抗体也能够降低海马和皮层Aβ斑块 和 Tau蛋白的沉积。

    为了进一步证实FSH在AD疾病进程中的作用,研究人员向2个半月龄3xTg-AD模型小鼠(该年龄小鼠并未表现出认知功能障碍)外周注射人来源FSH重组蛋白后能够升高大脑组织中转录因子c/EBPβ信号,促进Aβ斑块和Tau蛋白的沉积,引起明显的空间学习记忆障碍。

    图1:FSH受体主要表达在神经元

    通过多种方法证实外周给予抗FSH抗体能够穿过血脑屏障进入到大脑中。分子实验表明FSH受体(Fshr)表达在人类皮层、小鼠皮层和海马组织中。更具体来说,FSH受体表达在海马神经元上,几乎不表达在小胶质细胞和星形胶质细胞上(图1)。

    通过尾静脉注射AAV2-siFshr后敲低大脑神经元中Fshr蛋白表达后能够促进树突棘和突触密度,并能改善AD模型小鼠的认知功能障碍。

    以往研究表明C/EBPβ可激活δ-分泌酶天冬酰胺内肽酶 (AEP)可切割淀粉样前体蛋白 (APP)和 Tau蛋白,可促进APP蛋白和 Tau蛋白聚集。

    离体细胞实验表明FSH可促进c/EBPβ、AEP和APP蛋白水平,而在敲低Fshr后上述蛋白水平均降低,这些结果表明FSH可通过FSH受体激活c/EBPβ信号,随后促进APP蛋白和 Tau蛋白聚集。

    总的来说,本文揭示了更年期FSH水平升高通过激活c/EBPβ信号促进AD疾病进程,这为后续临床治疗女性AD患者提供了新的可能。

    【参考文献】

    文中图片来自参考文献