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    两篇Nature论文揭示一种新的分子途径与两种神经退行性疾病相关

    发布日期:2022-07-30 12:52    点击次数:169

    在两项新的研究中,来自两个独立研究团队的研究人员发现了一种称为TDP-43的蛋白的错误定位如何改变UNC13A的遗传指令,这提供一种潜在的也可能对治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、额颞叶痴呆(frontotemporal dementia, FTD)和其他形式的痴呆有影响的治疗靶标。

    ALS和FTD是两种神经退行性疾病,其中的许多病例与TDP-43的错误定位有关。在多种神经退行性疾病中,TDP-43不是主要位于基因被激活的细胞核内,而是在细胞核外形成聚集物。已知TDP-43基因的罕见突变会导致ALS,但几乎所有的ALS病例都显示出TDP-43的错误定位。

    相关研究结果近期发表在Nature期刊上,论文标题分别为“TDP-43 loss and ALS-risk SNPs drive mis-splicing and depletion of UNC13A”和“TDP-43 represses cryptic exon inclusion in the FTD–ALS gene UNC13A”。

    美国国家神经疾病与中风研究所(NINDS)项目主任Thomas Cheever博士说,“ALS和FTD患者长期以来一直参与遗传研究,寻找可能导致疾病风险的基因变化。如今,我们观察到两个独立的研究团队汇聚在一起,解释这些变化中的一种如何成为导致一整类神经退行性疾病的关键因素, 乘车礼仪以及一种潜在的治疗靶标。”

    在第一项新的研究中,由NINDS科学家Michael Ward博士和英国伦敦大学学院皇后广场运动神经元疾病中心教授Pietro Fratta博士领导的一个研究团队最初研究了实验室培养的神经元,这些神经元来自人类诱导性多能干细胞(iPSC),即利用患者的组织样本(通常是皮肤或血液)构建出的干细胞。利用强大的遗传工具,他们发现利用患者衍生性ipsC获得的神经元表达的TDP-43蛋白比正常时要少得多,这导致了插入到用来制造其他几种蛋白的指令中的异常mRNA序列的出现。这些异常插入的称为隐性外显子(cryptic exon)的序列可以导致蛋白缺陷,甚至可以阻止蛋白制造。

    图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。

    UNC13A基因对维持神经元之间的连接很重要,并已被证明是ALS和FTD的一种风险因素。UNC13A也是TDP-43减少时含有隐性外显子的mRNA序列之一,隐性外显子也出现在从ALS和FTD患者的尸检组织中提取的神经元中。这些发现直接将ALS和FTD的一种公认的风险因素与TDP-43的损失联系起来。

    Ward博士说,“我们在多年的遗传学研究的基础上,确定了UNC13A与运动神经元疾病和FTD有关,并以一项新的分子生物学发现来支持这一研究,即该基因在疾病过程中绝对是至关重要的。”

    与此同时,在第二项新的研究中,斯坦福大学教授Aaron Gitler博士和梅奥诊所教授Len Petrucelli博士领导的一个研究团队研究了TDP-43的缺乏所造成的影响,因为这与FTD和ALS有关。

    他们首先分析了现有的数据集:来自死后的FTD或ALS患者的神经元根据其细胞核是否含有TDP-43进行了分类。当比较含有TDP-43和不含有TDP-43的神经元之间的基因时,UNC13A再次成为受TDP-43损失显著影响的一个基因。在其他健康的细胞中敲降TDP-43(抑制TDP-43表达)也将隐性外显子引入UNC13A基因,表明这是对该基因本身的直接影响。他们还表明,与FTD和ALS相关的UNC13A变体的遗传密码差异在于隐性外显子所在的位置。众所周知,TDP-43的错误定位同样会导致隐性外显子剪接到另一个编码蛋白stathmin 2的基因,该蛋白在运动神经元中被耗尽并与神经变性有关。

    这两项研究表明,开发增加UNC13A或stathmin 2水平的手段可能有效地防止这些悲惨的疾病中的神经元死亡。

    TDP-43的错误定位也存在于其他的退行性疾病,包括阿尔茨海默病、慢性创伤性脑病(chronic traumatic encephalopathy, CTE)、边缘为主年龄相关TDP-43脑病(limbic predominant, age-related TDP-43 encephalopathy, LATE)和包涵体肌病(inclusion body myopathy),表明这些发现也可能扩展到这些疾病。

    参考资料: